Akut Miyeloid Lösemi (AML)
Alt Başlıklar
1 kategori🧬 1. Tanım, Epidemiyoloji ve Patogenez
Akut miyeloid lösemi (akut miyeloid lösemi (AML)), miyeloid kök ve progenitör hücrelerin malign transformasyonu sonucu gelişen, farklılaşma (matürasyon) defekti ve kemik iliğinde immatür blastların kontrolsüz birikimi ile karakterize agresif bir hematolojik malignitedir.
Epidemiyoloji ve Etiyoloji
- Erişkin akut lösemilerinin ~%80'ini oluşturur. İnsidans yaşla artar; medyan tanı yaşı 65-69 bandındadır.
- Çevresel ve İyatrojenik Faktörler: Radyasyon, benzen, tütün kullanımı ve önceki sitotoksik kemoterapiler/radyoterapiler (alkilleyiciler, topoizomeraz II inhibitörleri).
Öncül Hastalıklar ve Kalıtsal Yatkınlık
- Sekonder AML Zemini: Önemi Belirsiz Klonal Hematopoez (CHIP), miyelodisplastik sendrom (MDS) ve miyeloproliferatif neoplaziler (MPN).
- Ailesel AML Sendromları: CEBPA, RUNX1, DDX41 ve GATA2 gibi genlerdeki germline (kalıtsal) mutasyonlar lösemi yatkınlığına neden olur.
🚨 2. Klinik Prezantasyon ve Onkolojik Aciller
Hastalar sıklıkla kemik iliği yetmezliğine bağlı anemi, trombositopeni ve nötropeni bulgularıyla başvurur. Ekstramedüller tutulum (miyeloid sarkom/kloroma) veya lösemi kutis gözlenebilir. Tedavi öncesi veya sırasında hızla müdahale gerektiren onkolojik aciller şunlardır:
Hiperlökositoz ve Lökostaz
Lökosit sayısının >100.000/microL olmasıdır. Dolaşımdaki blastların mikrovasküler yatağı tıkaması (lökostaz) nörolojik (inme) ve pulmoner (hipoksi) bulgulara yol açar. Acil sitoredüksiyon (lökoferez veya hidroksiüre) gerektirir.
APL ve Katastrofik Koagülopati
t(15;17)/PML::RARA mutasyonu ile giden Akut Promiyelositik Lösemi (APL), ağır DIC ve katastrofik kanama riski ile prezente olur. Tanısal şüphe varlığında genetik test sonuçları beklenmeden derhal ATRA (all-trans retinoik asit) başlanmalıdır.
Diferansiyasyon (Farklılaşma) Sendromu
APL tedavisinde (ATRA/ATO) veya mutant IDH/FLT3 inhibitörleri kullanımı sonrasında blastların aniden olgunlaşmasına bağlı gelişir. Ateş, pulmoner infiltratlar, plevral/perikardiyal efüzyon ve ABH ile karakterizedir. Derhal sistemik kortikosteroid (örn. deksametazon) başlanmalıdır.
Tümör Lizis Sendromu (TLS)
Artmış hücre yıkımına bağlı hiperürisemi, hiperkalemi, hiperfosfatemi ve sekonder hipokalsemi tablosudur; akut böbrek hasarı yapabilir.
🔬 3. Tanı ve Güncel Sınıflandırma (ICC 2022 & WHO5)
AML tanısı; morfolojik inceleme, akım sitometri ve moleküler testlerin entegrasyonu ile konulur. Hücrelerin miyeloid kökeni; MPO, CD13, CD33, CD117 ve CD34 belirteçlerinin ekspresyonu veya Auer çubuklarının varlığı ile doğrulanır. Klasik olarak ≥%20 blast gerekliyken, ICC 2022 ve WHO5 sistemleri büyük değişiklikler getirmiştir:
Blast Eşiği İstisnaları (Sınav Spotu)
t(15;17)/PML::RARA, t(8;21)/RUNX1::RUNX1T1, inv(16)/CBFB::MYH11 ve mutant NPM1 varlığında, WHO5 sistemine göre blast oranından bağımsız AML tanısı konulabilir. ICC 2022 ise bu grupta en az %10 blast şartı koşar.
BCR::ABL1 ve CEBPA İstisnaları
KML blastik krizinden ayırımı yapabilmek adına BCR::ABL1 (t(9;22)) pozitif olgularda AML tanısı için halen ≥%20 blast şartı KESİN OLARAK korunmaktadır. Ayrıca WHO5, biallelik/bZIP mutant CEBPA için de ≥%20 blast sınırını korumuştur.
MDS/AML Kategorisi (Gri Alan)
ICC 2022 sistemi, tanımlayıcı majör genetiği olmayan ancak blast oranı %10-19 arasında olan vakaları "MDS/AML" olarak tanımlar.
Mutant TP53 ve Displazi Genleri
Salt morfolojik displazi tanı için artık yeterli değildir. ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1 gibi miyelodisplazi gen mutasyonlarının veya TP53 mutasyonunun saptanması hastalığı doğrudan moleküler yüksek riskli kategoriye sokar.
📊 4. Genetik Risk Stratifikasyonu (ELN 2022 / 2024 Güncellemesi)
Avrupa Lösemi Ağı (ELN), hastalığı sitogenetik ve moleküler temelde 3 majör risk grubuna ayırmıştır:
Favorable (İyi) Risk
- CBF Lösemileri: t(8;21) ve inv(16)
- Mutant NPM1 (FLT3-ITD mutasyonu yoksa)
- CEBPA: bZIP bölgesindeki in-frame mutasyonları (Artık monoallelik olması yeterlidir).
Intermediate (Orta) Risk
- FLT3-ITD mutasyonu pozitif olan tüm hastalar (NPM1 mutant olsa bile buraya girer).
- t(9;11) KMT2A yeniden düzenlenmeleri.
Adverse (Kötü) Risk
- Kötü Sitogenetik: Kompleks (≥3 anormallik), monozomal, inv(3), t(6;9), t(9;22).
- Mutant TP53 (VAF ≥%10): En kötü prognozlu gruptur.
- Miyelodisplazi ilişkili mutasyonlar (ASXL1, RUNX1, SF3B1 vb).
ELN 2024 Güncellemesi (Klinik Not):
Düşük yoğunluklu tedaviler (HMA+Venetoklaks vb.) alan ileri yaşlı/unfit hastalar için güncellenmiş risk modeline göre IDH1 mutasyonlu hastalar doğrudan "İyi Risk" kategorisine alınmıştır.
⚔️ 5. Tedavi Stratejileri ve Medikal Fitness Değerlendirmesi
AML'de tedavi seçimi, hastanın kronolojik yaşından ziyade organ fonksiyonlarını, komorbidite indekslerini (örn. HCT-CI veya Charlson) ve genel performans statüsünü (ECOG) kapsayan "Medikal Fitness" durumuna göre belirlenir.
5.1. Yoğun Kemoterapiye Uygun (Fit) Hastalar
- Remisyon İndüksiyonu: Altın standart "7+3" rejimidir (7 gün sürekli Sitarabin infüzyonu + ilk 3 gün Daunorubisin veya İdarubisin).
- Sekonder / Tedavi İlişkili AML: Standart rejim yerine, Sitarabin ve Daunorubisin'in 5:1 oranındaki özel lipozomal formülasyonu olan CPX-351 kullanımı, sekonder AML (MDS zemininde) ve tedavi ilişkili AML vakalarında sağkalımı anlamlı derecede artırır.
- Hedefe Yönelik İlaç Eklemeleri (Sınav Spotu):
• FLT3 Mutasyonu: Standart 7+3 rejimine multikinaz inhibitörü Midostaurin veya Quizartinib (sadece ITD için) eklenmesi standarttır.
• CBF Lösemileri (CD33+): t(8;21) veya inv(16) saptanan olgularda indüksiyona anti-CD33 antikor-ilaç konjugatı olan Gemtuzumab Ozogamisin (GO) eklenmesi olumlu sonuçlar verir. - Konsolidasyon (Pekiştirme): Tam remisyona (CR) giren iyi riskli hastalarda Yüksek Doz Sitarabin (HiDAC) ile konsolidasyon yapılır. Orta ve kötü riskli (Adverse) hastalarda veya MRD pozitifliği devam eden olgularda ilk tam remisyonda Allojenik Kök Hücre Nakli (Allo-HCT) endikedir.
🧓 5.2. Yoğun Kemoterapiye Uygun Olmayan (Unfit) ve İleri Yaşlı Hastalar
Yeni Altın Standart Kombinasyon (VIALE-A)
Eşlik eden komorbiditeleri (kardiyak, renal, pulmoner) nedeniyle yoğun kemoterapiyi tolere edemeyecek hastalarda düşük yoğunluklu tedaviler ön plandadır.
Klinik Devrim: Hipometile edici ajanlar (HMA; Azasitidin veya Desitabin) ile bir BCL-2 inhibitörü olan Venetoklaks kombinasyonu, HMA monoterapisine kıyasla yanıt oranlarını ve genel sağkalımı dramatik olarak artırmıştır.
Mutasyon Spesifik (Hedefe Yönelik) Ajanlar
IDH1 mutasyonu olan unfit hastalarda, Azasitidin ile İvosidenib kombinasyonu son derece yüksek yanıt oranları sunar.
🔄 5.3. İdame (Maintenance) Tedavisi ve Relaps Yönetimi
Tam Remisyonda İdame ve Nüks Protokolleri
- Oral İdame (CC-486): Yoğun indüksiyon/konsolidasyon sonrası tam remisyonda olan ancak yaş veya komorbidite sebebiyle allojenik nakile gidemeyen orta/kötü riskli hastalarda oral azasitidin formülasyonu (CC-486) ile idame tedavisi sürveyi uzatır.
- Relaps / Refrakter Hastalık: Nüks durumunda hedeflenebilir mutasyon analizi tekrar yapılmalıdır.
• FLT3 Mutasyonu: Relaps hastalarda tek ajan Gilteritinib kullanımı sağkalımı uzatır.
• IDH1 Mutasyonu: İvosidenib / Olutasidenib onaylı hedefe yönelik ajanlardır.
• IDH2 Mutasyonu: Enasidenib kullanımı endikedir.
Nihai Küratif Yaklaşım: Kurtarma (salvage) rejimleriyle yeniden remisyon sağlanabildiği takdirde hastanın hızlıca Allojenik Kök Hücre Nakline (Allo-HCT) yönlendirilmesidir.
🎯 6. Genç ve Fit Hastalarda Allo-HCT Karar Algoritması
Genç ve medikal olarak fit (yoğun kemoterapiyi tolere edebilecek) AML hastalarında allojenik hematopoetik kök hücre nakli (allo-HCT) kararı; hastanın ELN genetik risk profiline, MRD (ölçülebilir kalıntı hastalık) durumuna ve TRM (nakil ilişkili mortalite) ile GVHD morbiditelerine dayandırılarak bireyselleştirilir.
Adverse (Kötü) Risk Grubu
Konsolidasyon kemoterapisi veya otolog nakil ile sağkalım oranları (%15-30) çok düşük olduğundan, ilk tam remisyonda (CR1) allo-HCT altın standarttır ve kuvvetle önerilir. Artmış TRM riskine rağmen sağlanan GVL (graft-versus-lösemi) etkisi, genel (OS) ve hastalıksız sağkalımı (DFS) anlamlı düzeyde artırır.
Intermediate (Orta) Risk Grubu
CR1'de allo-HCT veya yüksek doz sitarabin (HiDAC) konsolidasyonu seçeneklerinin ikisi de kabul edilebilirdir. Ancak uygun donörü olan fit hastalarda allo-HCT daha sık tercih edilir. Sınav Spotu: İndüksiyon/konsolidasyon sonrası MRD pozitifliğinin devam etmesi nüks riskini çok artırdığı için, MRD pozitif olgular kesin bir allo-HCT adayıdır.
Favorable (İyi) Risk Grubu
CBF lösemileri, izole mutant NPM1 veya bZIP in-frame mutant CEBPA taşıyan olgularda rutin CR1 allo-HCT önerilmez (standart kemoterapiyle sağkalım tatmin edicidir; nakil ekstra avantaj sağlamaz, TRM'yi artırır).
Kritik İstisna: İyi riskli grupta yer almasına rağmen standart kemoterapi sonrasında MRD pozitifliği sebat eden hastalarda nüks riski >%35-40'a ulaştığı için, seçilmiş fit hastalarda allo-HCT önerilen bir alternatif haline gelir.
🔄 7. Refrakter/Nüks Hastalık ve Hazırlık Rejimi (Conditioning)
Primer Refrakter Hastalık
7+3 sonrası 14.-21. günlerdeki Kİ değerlendirmesinde yeterli hücreselliğe rağmen %5'ten fazla blast sebat eden hastalar refrakter/kötü riskli kabul edilir. Kemoterapi ile kür şansı hemen hemen yoktur; kurtarma kemoterapileri ile remisyon elde edilebildiği an erken allo-HCT planlanmalıdır.
Nüks (Relaps) Gelişen Hastalar
En yüksek (ve sıklıkla tek) kür potansiyeli allo-HCT'dir. Kurtarma kemoterapileri veya hedefe yönelik ajanlarla ikinci tam remisyon (CR2) sağlanması hedeflenir. Aktif ve refrakter hastalıkla nakle gidildiğinde uzun dönem sağkalım %35 ve altında kalır. (CR2'de küratif potansiyel için allo-HCT, otolog nakle daima tercih edilir).
Hazırlık Rejimi (Conditioning) Yaklaşımı
Genç ve organ fonksiyonları yerinde olan fit hastalarda, Miyeloablatif (MAC) hazırlık rejimleri tercih edilmelidir. MAC, özellikle nakil öncesi MRD pozitifliği olan olgularda, azaltılmış yoğunluklu rejimlere (RIC) göre istatistiksel olarak üstün DFS ve belirgin düşük nüks oranları sağlar.
RIC/Non-Miyeloablatif Kararı: Ancak nakil adayı genç bir hastada MAC uygulanmasına engel teşkil edecek şiddetli pulmoner, hepatik, renal veya kardiyak komorbiditeler saptanırsa, remisyon elde edildikten sonra RIC rejimleri alternatif olarak değerlendirilmelidir.
🧓 8. Yaşlı Hastalarda Kapsamlı Geriatrik Değerlendirme (KGD)
Yaşlı ve kırılgan akut miyeloid lösemi (AML) hastalarında tedavi kararı, yalnızca hastanın kronolojik yaşına değil, biyolojik yaşına ve fonksiyonel rezervine dayanmalıdır. Geleneksel onkolojik performans skorları (ECOG veya Karnofsky) yaşlılardaki gizli kırılganlıkları (frailty) saptamada yetersiz kaldığından, 65 yaş ve üzeri tüm hastalarda KGD yapılması standart bir yaklaşımdır.
1. Fonksiyonel Durum ve Fiziksel Performans
- ADL ve IADL İndeksleri: Temel ihtiyaçlar (ADL) ve finans/alışveriş gibi bağımsız yaşama becerileri (IADL) değerlendirilir. IADL'deki bozulma, yaş veya ECOG'dan bağımsız olarak genel sağkalımı olumsuz etkiler.
- SPPB (Kısa Fiziksel Performans Bataryası): Yürüyüş hızı, denge ve sandalyeden kalkma testidir. SPPB skorunun 9'un altında olması veya 4 metrelik yürüme hızının düşük olması (<4.8 saniye) fiziksel kırılganlığı gösterir; yoğun tedavi toksisitesiyle bağımsız ilişkilidir.
2. Komorbidite Yükü (CCI ve HCT-CI)
Komorbidite yükünü nesnel olarak skorlamak için Charlson Komorbidite İndeksi (CCI) ve Hematopoetik Hücre Nakli Spesifik Komorbidite İndeksi (HCT-CI) araçlarının kullanılması önerilir.
Sınav Spotu: Özellikle HCT-CI skorunun ≥3 olması, yoğun indüksiyon tedavisi alan yaşlı hastalarda 8 haftalık erken mortaliteyi belirgin şekilde artırır ve sağkalımı anlamlı düzeyde düşürür.
🧠 9. Kognitif, Kırılganlık ve Psikososyal KGD Alanları
3. Kognitif (Bilişsel) Fonksiyonlar
Tanı anında yaşlı AML hastalarının %30-40'ında kognitif bozukluk saptanır. Delirium riskini artırır, onam ve karar verme kapasitesini etkiler. Değerlendirmede BOMC, MMSE veya 3MS kullanılır. Bilişsel bozukluğu olanlar yoğun tedavide hastanede daha uzun kalır ve daha fazla ≥Derece 3 enfeksiyon geçirir.
4. Kırılganlık ve Nütrisyonel Durum
Kırılganlık; Edmonton (Skor >10 ise yoğun tedavide yüksek risk), Fried veya Rockwood ölçekleriyle ölçülür. Nütrisyon için BMI, istemsiz kilo kaybı ve albümin düzeyine bakılır.
Genişletilmiş Model: HCT-CI'ye hipoalbüminemi, trombositopeni ve laktat dehidrogenaz (LDH)'nin eklenmesiyle oluşturulan "Genişletilmiş HCT-CI" (Augmented HCT-CI) modeli yaşlılarda sağkalımı daha iyi öngörür.
5. Psikolojik Durum ve Sosyal Destek
Depresyon/anksiyete için GDS-15 veya HADS kullanılır. Bakım vericinin (caregiver) mevcudiyeti, sosyal destek mekanizmaları, yaşam kalitesi (EORTC QLQ-C30) ve çoklu ilaç kullanımı (polifarmasi) ilaç etkileşimleri açısından dikkatle gözden geçirilmelidir.
🎯 10. KGD Sonuçlarının Pratiğe Entegrasyonu ve Tedavi Seçimi
KGD sonucunda yaşlı hastalar temel olarak üç kategoriye ayrılarak en doğru tedavi protokolü belirlenir:
1. Medikal Olarak Fit (Uygun)
ECOG PS 0-2 olan, komorbidite yükü düşük (CCI 0-2), objektif fiziksel testleri iyi olan ve kırılganlık saptanmayan yaşlı hastalardır. Yaşları ne olursa olsun yoğun indüksiyon kemoterapisine ("7+3" rejimi gibi) aday kabul edilirler.
2. Kırılgan Olmayan Ancak Unfit Hastalar
Performans statüsü hafif bozulmuş (örn. ECOG PS 3) veya anlamlı komorbiditesi (CCI 3) bulunan ancak ciddi kırılganlığı olmayan hastalardır. Tedavi hedefi halen hastalık modifikasyonudur; Hipometile Edici Ajanlar (Azasitidin/Desitabin) + Venetoklaks kombinasyonları veya hedefli ajanlar (IDH inhibitörleri) gibi düşük yoğunluklu tedaviler ön plandadır.
3. Kırılgan (Frail) Hastalar
ECOG PS ≥3, ağır komorbidite yükü (CCI ≥3) veya KGD parametrelerinde (örn. Edmonton Frailty Score >10) belirgin bozulma saptanan hastalardır. Yoğun veya modifiye tedaviler yarardan çok fatal toksisite getirir.
Strateji: Temel yaklaşım, yaşam kalitesini artırmaya yönelik palyatif ve destekleyici bakımdır (kan ürünü replasmanı, enfeksiyon yönetimi, hidroksiüre ile lökoredüksiyon).
İlgili Hesaplayıcılar
İlgili Konular
YDUS Hematoloji
Bu branşla ilgili çıkmış tüm YDUS soruları ve çözümlü vaka analizleri Premium abonelere özel.