DNMT3A ve DNMT3B de Novo Metiltransferazlarının Epigenetik ve Hücresel Etkileri
Genel Bakış
Otoimmün tiroid hastalıklarının (AITD) patogenezinde DNA metilasyon dengesi hayati rol oynamaktadır. Genomik metilasyonun düzenlenmesinde iki temel DNA metiltransferaz (DNMT) sınıfı görev yapar:
- • İdame Metilasyonu (Maintenance Methylation - DNMT1): Replikasyon sırasında önceden metillenmiş DNA iplikçiklerinin kalıbını korur.
- • de Novo Metilasyon (DNMT3A ve DNMT3B): Unmetilasyon gösteren CpG adacıklarına yeni metil grupları ekleyerek embriyonik gelişim, hücresel farklılaşma, lenfosit maturasyonu ve gen susturulması (gene silencing) süreçlerini yönetir.
Biyokimyasal ve Hücresel Yansımaları
Hücresel İmmün Tolerans Üzerindeki Etkisi
DNMT3A ve DNMT3B, saf (naive) T ve B lenfositlerinin immün yanıt kaskadına katılırken geçirdiği epigenetik reprogramlamada rol alır. Bu enzimlerin kodlandığı genlerdeki değişimler, düzenleyici T (Treg) hücrelerinin baskılayıcı geni olan FOXP3 promotorundaki ve T/B hücre reseptör sinyal genlerindeki de novo metilasyon paternini bozarak otoreaktif lenfositlerin periferik toleranstan kaçışına katkıda bulunabilir.
Klinik Tedavi Yanıtındaki Yeri
Arakawa ve arkadaşları tarafından AITD hastalarında yapılan epigenetik ve genetik çalışmada; DNMT1 (rs2228612) G aleli ve GG genotipinin antitiroid ilaç (ATD) tedavisine yanıtsız/dirençli olgularda ve belirgin global DNA hipometilasyonu olan grupta anlamlı derecede yüksek saptandığı gösterilmiştir. DNMT3A ve DNMT3B gen varyasyonları da de novo metilasyon kapasitesini modüle etmekle birlikte, hücresel düzeyde idame metilasyon kusuruna bağlı ilaç direncini yönlendiren birincil anahtar belirteç DNMT1 olarak öne çıkmaktadır.